[Book Review] "너무 놀라운 작은 뇌세포 이야기"

다양한 뇌질환, 정신질환 치료의 판도를 바꿀 것으로 기대되는 미세아교세포에 대해 실제 환자들의 사례와 함께 알기 쉽게 설명해 주는 책.

 

1. 미세아교세포란 무엇인가?

뇌에는 뉴런 외에도 ‘아교세포(glial cell)’라 불리는 세포들이 존재한다. 아교세포에는 희소돌기아교세포(oligodendrocyte), 성상아교세포(astrocyte), 그리고 미세아교세포(microglia)같이 여러 유형의 세포가 존재하는데, 책에서는 마지막에 언급한 ‘미세아교세포’에 주목하고 있다.

미세아교세포는 백혈구와 같은 조상을 가진 세포로, 수정 후 9일째 되는 날 혈관을 타고 올라가 뇌로 넘어가 정착한다. 엄밀히 말하면 미세아교세포는 신경세포가 아닌 면역세포라 말할 수 있다. [1] 20세기만 해도 미세아교세포의 역할은 그저 죽은 세포의 잔해를 정리하는 청소부일 뿐이라고 여겨졌다. 그러나 사실은 청소 외에도 많은 일들을 담당한다. 뉴런이 일을 잘 하고 있는지, 시냅스는 잘 작동하고 있는지, 뇌 회로의 상태는 괜찮은 지 확인한다. 건강한 뇌에서 미세아교세포는 뉴런이 건강하게 자라고 시냅스가 정상적으로 형성될 수 있도록 적재적소에 양분을 분비한다. 뿐만 아니라 신경보호물질을 분비해 다친 뉴런의 회복을 돕고 절연체 역할을 하는 미엘린(myelin) 코팅이 손상됐을 때 수리하기도 한다.

이렇듯 미세아교세포는 뉴런이 정상적으로 활동하고 뇌가 기능하는데 꼭 필요한 세포이다. 그렇다면 이런 미세아교세포가 어떻게 우리 뇌를 파괴하는 적이 될 수 있는 걸까?

 

미세아교세포가 염증성 화학물질을 분비하면서 촉발되는 뇌의 염증 반응은 중요한 뉴런 구조가 망가지거나 시냅스가 미세아교세포에게 잡아 먹혀 소멸하는 형태로 일어난다. 이를 ‘신경 염증’ 이라 부르며, 알츠하이머나 파킨슨병 같은 경우 '신경 퇴행', 자폐증, 강박장애, 기분장애 같은 사례에서는 ‘신경발달의 변화’ 라고도 한다.

2012년 <Neuron>지에 발표된 논문에서는 두 가지 사실을 제시하는데[2], 하나는 보체가 미세아교세포에게 ‘eat me’ 신호를 보낸다는 것이고, 다른 하나는 미세아교세포가 발달 중인 시냅스를 가지치기해 정리한다는 것이다. 이탈리아에 있는 유럽분자생물학연구소에서도 흥미로운 증거를 연구 결과를 소개했다.[3] 특정 상황에서는 뇌의 해마에서 미세아교세포가 유난히 더 활발해진다는 것이다. 미세아교세포가 해마의 건강한 시냅스를 먹어 치워 버린 결과로 뇌 일부분의 물질이 소실되고 있었는데, 그곳이 바로 우울증, 불안장애, 자폐증, 강박장애, 알츠하이머병의 발병과 깊게 관련 있다고 알려진 영역이었던 것이다. 이들의 PET 스캔으로 찍은 영상에서는 해마가 확연하게 쪼그라들어 있는 모습을 볼 수 있었다.

많은 연구들이 다양한 뇌질환에 어떤 형태로든 미세아교세포가 연관되어 있음을 가리키는 결과들을 보고하고 있다. 각각의 질환들에서 미세아교세포는 어떻게 기여하고 있는지 알아보자.

 

 

2. 신경퇴행성 질환과 미세아교세포

2016년 스티븐스와 스탠퍼드의 배러스 팀이 공동으로 진행한 연구에서는 알츠하이머 동물 모델을 통해 미세아교세포가 시냅스 소실에 기여한다는 사실을 확인했다.[4] 알츠하이머에 걸린 실험동물의 뇌에는 보체 신호가 붙은 시냅스가 유난히 많았다.[5] 이런 환경이 미세아교세포를 파괴자 모드로 전환시켰고 뇌 회로의 소멸을 불러왔다.

놀라운 것은 시냅스 소실이 예상보다 훨씬 이른 단계인, 알츠하이머 진행 과정의 거의 출발선상에서 부터 시작되고 있었다는 것이다. 미세아교세포는 뇌세포를 사멸시킨다고 알려진 아밀로이드판(amyloid plaque, 뇌에 침착되는 단백질 덩어리)이 형성되거나 신경 염증이 생기기 훨씬 전부터 건강한 시냅스를 파괴하고 있었다. 증상의 시작보다 수십 년이나 앞서는 이러한 현상은 아밀로이드판과 매듭의 존재보다도 더 확실하게 미래의 인지기능 장애의 위험성을 경고한다.

전문가들은 알츠하이머 발병 위험을 크게 높이는 유전자들 중 미세아교세포 특이적으로 작용하는 것을 여럿 찾아냈다. TREM2(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2 protein)라는 수용체 유전자도 그중 하나다. 해당 유전자에 돌연변이가 있는 사람들은 알츠하이머에 걸릴 위험성이 3배나 높다는 보고가 있다. 건강한 사람의 뇌에서는 아밀로이드판을 청소하는 작업을 돕는 것이 TREM2 수용체의 역할이다. 그런데 건강상태가 좋지 않을 때는 TREM2 수용체가 미세아교세포를 보조하지 못할 뿐만 아니라 신경독성물질과 염증을 유발하는 사이토카인을 만들어 내도록 부추긴다.[6] 그 결과 아밀로이드판 생성이 가속화되는 것이다.

이는 일종의 연쇄반응이다. 흥분한 미세아교세포가 시냅스를 잡아먹으면 뇌 안에 아밀로이드판과 매듭이 축적된다. 배출되지 못하고 잔뜩 쌓인 베타아밀로이드판과 매듭의 존재는 다시 미세아교세포를 자극하고, 예민해진 미세아교세포는 가는 곳마다 염증을 일으키고 더 많은 시냅스를 집어삼키면서 뉴런을 망가뜨린다. 이 과정에서 성상아교세포 같은 다른 아교세포들까지 동요해 신경독성 물질을 분비하기 시작한다. 그렇게 환자의 인지기능과 정신 상태는 걷잡을 수 없이 무너진다.

전문가들은 염증이 나타나기 훨씬 전의 ‘첫’ 시냅스 가지치기의 순간을 감지하는 생체지표물질을 하루빨리 발굴할 필요가 있다고 말한다. 지금껏 알츠하이머병 신약 후보의 임상시험들이 모두 실패한 게 전부 치료 개입 시기가 여전히 늦기 때문으로 볼 수 있을 것이라고 한다.

 

 

3. 정신질환과 미세아교세포

“정신질환으로 고통받는 사람이 그렇지 않은 사람에게 고충의 깊이를 설명하는 것은 예나 지금이나 쉽지 않은 일이다. 게다가 의료계는 정신질환을 생물학의 시각으로만 이해해 온 탓에 당사자들의 진짜 고통을 덜어주는 데에 사실상 무능했다.”
– 2장 67p, Ten Feet Out of a Forty-Foot Well 

 

우리 몸과 기분은 무관하지 않다. 면역계가 과도하게 활성화되어 생긴 염증질환이 있는 환자들에서 인지력 장애와 기분변화를 동시에 겪는다는 내용이 담긴 연구들이 많다. 그러나 과학계에서는 BBB(Blood-Brain Barrier, 혈관-뇌 장벽)라는 장벽으로 구분되어 있고, 따라서 뇌와 몸통은 면역학적으로 분리되어 있다고 믿어왔다. 그러나 기존의 통념에 반하는 증거들이 속속들이 등장하기 시작하면서 현재는 뇌와 신체의 면역계가 서로 연결되어 있다는 아이디어를 중심으로 많은 연구가 진행되고 있다.

다발경화증 환자에게는 기억력이 떨어지는 일이 잦고, 우울증이나 양극성장애가 겹칠 확률도 다른 사람들에 비해 몇 배로 높다.[7] 전신의 장기에 염증이 생기는 질환인 루푸스가 우울증, 기분장애, 학습장애 등 정신질환의 발생 확률을 크게 높인다는 분석결과 또한 존재한다.[8] 루푸스가 있으면 조기 치매의 위험도 높은 것으로 분석됐다.[9] 또다른 연구는 박테리아 감염으로 입원한 적이 있는 사람들은 우울증, 양극성장애, 기억력 저하를 겪을 확률이 62% 더 높다는 결과를 보고했다.[10] 골수의 이상이 조현병과 무관하지 않다는 내용의 증례연구도 존재한다.[11][12]

2016년, 유전학자 스티븐 맥캐럴은 면역계에서 중요한 역할을 담당하는 요소인 보체가 많이 존재할수록 가지치기 오류와 조현병 발병의 위험도가 유의미하게 높아진다는 상관관계를 입증해 보였다.[13] 주요우울장애를 앓는 환자들은 혈액검사를 하면 염증 유발성 사이토카인의 수치가 매우 높게 나오곤 한다.[14][15] 특히 Interleukin-6(IL-6)와 C-reactive protein(CRP)이라는 사이토카인이 보통 사람들보다 31% 정도 높다. 주요우울장애 환자의 경우 뇌 해마에 있는 Tumor Necrosis Factor(TNF)라는 또 다른 사이토카인의 수치도 높다는 사실도 추가로 밝혀졌다.[16] 양극성 장애 환자의 경우 우울증 증상이 심해지는 기간에 염증 지표물질들이 급증했다가 상태가 호전되면 검사 수치도 뚝 떨어진다.[17] 조현병도 마찬가지다.[18]

<JAMA Psychiatry>에 실린 논문에 따르면 환자들이 주요 우울 에피소드를 겪을 때 미세아교세포의 활동성이 유의미하게 높아져 있었다고 한다.[19] 강박장애 환자들 역시 미세아교세포에 의한 신경 염증과 증세 발현 간에 비례관계가 있었다.[20] 다발성경화증 환자들이 인지력과 기억력 감퇴를 자주 겪는 것도 같은 맥락으로 설명된다.[21] 이런 환자의 뇌를 검사하면 미세아교세포가 회색질에 잔뜩 모여 신경 철거 작업에 열중하고 있는 모습을 볼 수 있다. 자폐증 환자의 경우 환자의 뇌를 찍은 PET 스캔 자료가 있다.[22] 자료에 따르면 활성화된 미세아교세포가 소뇌에 특히 많은데, 미세아교세포가 늘 활발해서 여기저기 염증을 일으킨다는 것이 특징이다.[23][24][25] 

체내 염증 지표물질 수치와 병증 간의 긴밀한 연관성은 신경정신과 임상 현장에서도 흔하게 목격된다.[26] 만성적 스트레스, 감염, 혹은 유해 화학물질 노출 등의 해로운 자극은 신체 면역계의 염증 반응에 방아쇠를 당긴다. 이런 몸 상태는 뇌 시냅스의 연결성을 떨어뜨리고, 곧 뇌에서도 염증 반응이 시작된다. 최종 결과로 정신질환, 발달장애, 인지장애 등이 생기는 것이다.

 

 

4. 미세아교세포와 약물

4.1. 미세아교세포, 우울증, 그리고 우울증 치료제 사이의 삼각관계

책에서는 미세아교세포와 우울증, 그리고 우울증 치료 약물 간의 관계를 연구한 세 건의 논문을 소개하고 있다.

첫 번째 논문에서, 저자들은 성인 주요우울장애의 치료 효과를 비교한 뒤 흔히 사용되는 우울증 치료제 21종이 위약보다 뛰어나다는 결론을 내렸다.[27] 두 번째 논문은 약물 치료 경험이 없는 주요우울장애 환자들을 투병 기간에 따라 두 그룹으로 나누어 실시한 연구로, 우울증 치료제의 효과가 일부분 미세아교세포의 행동과 관련이 있다고 주장한다.[28] 마지막으로, 세 번째 연구에서는 약물 치료 경험이 있는 환자들과 없는 환자들을 구분하고 미세아교세포의 활동성 증가량과 신경 퇴행 정도를 해마다 측정해 비교했다.[29]

세 자료를 종합하여 살펴보았을 때, 크게 두 가지 결론을 도출할 수 있다.

하나, 우울증을 치료하지 않고 방치하면 신경회로가 점점 더 망가진다는 것.

둘, 약물 치료가 미세아교세포 손상을 늦추는 데 어느 정도 기여한다는 것.

우울증 치료제들의 약 효과가 본격적으로 시작되기까지 2~3주의 시간이 걸리는 게 바로 이런 이유 때문일 것이라 추측된다. 약물 치료로 미세아교세포들의 흥분을 가라앉히면서 새로운 뉴런 투입으로 신경회로가 재건되고 정상적인 신호전달이 다시 시작되게 하는 데도 비슷한 정도의 시간이 걸린다. 하지만 많은 경우 약물 치료만으로는 충분치 않고, 약효를 보는 환자들 가운데에도 상당수는 효과가 점점 떨어지기 일쑤다. 전문가들이 추측하기로는 일정 시점 이후에는 모든 게 소용없어지기 때문일 것이라 말한다.[30] 미세아교세포가 상시 염증 모드로 완전히 바뀌어 버리고 나면 우울증 치료제만으로 진압하기에는 신경 염증이 이미 대형 화재로 번진 뒤인 것이다.

SSRI(selective serotonine reuptake inhibitor, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제)는 우울증 치료에 지대한 기여를 해왔다. 그러나 SSRI는 미세아교세포의 역할에 대해서는 고려하지 않는다. 다양한 신경전달물질은 뉴런 곳곳에 존재하는 수용체들에 결합해 작용한다. 이들이 시냅스에서 시냅스로 얼마나 빠르고 정확하게 전달되는지는 이 물질들의 상태에 지대한 영향을 받는다. 신경전달물질 불균형이 온갖 정신과 장애의 기폭제라는 말이다. 그러나 신경전달물질들의 이상은 공통적으로 나타나는 특징이지만 불균형의 형태는 개인차가 심하다. 화학적 불균형 자체가 우울증의 근본 원인이 아닌 현상이라는 것이다. 세로토닌 이론만으로 모든 것을 해결할 수 없는 이유다.

본디 미세아교세포는 실로 다재다능하다. 그래서 그때그때의 스트레스 요인에 따라 다양한 방식으로 반응할 줄 안다. 기존의 약들로는 이런 다양한 반응성을 가진 미세아교세포병증(microgliopathy)을 해결하기 어렵다. 미세아교세포 활동성 통제가 가능한 신약이 실제로 나온다면 우울증 치료에 획기적인 발전을 가져올 수 있을 것이다.

 

4.2. 면역계와 미세아교세포, 그리고 염증 억제제

미세아교세포를 직접 겨냥하는 대신 망가진 신체 면역계와 신경 염증 치료에 집중해 볼 수도 있다.

정신과 환자들의 체내 염증 생체지표물질 수치가 높은 동시에 미세아교세포들이 비정상적으로 활동하는 모습을 보이는 경우가 흔하다. TNF, interleukin-6, CRP 같은 염증 생체지표 물질 수치가 높은 환자일수록 우울증 치료제가 효과 없을 확률이 높다는 분석 결과도 있다.[31] 이런 환자들은 흔히 우울증, 양극성 장애 등 병의 증상이 복잡하고 진행 양상이 까다롭다는 특징을 보인다. 그 이유로 신경 염증 정도가 더 심하기 때문이라는 주장이 점점 힘을 얻고 있다. 신경정신과 질환 관리에 염증 억제제 치료를 병행하는 게 효과적인 전략일 수 있는 것이다.[32]

2017년, <proceedings of the national academy of sciences>지에도 비슷한 맥락의 보고서 한 편이 발표됐다. 류머티스 관절염 환자에게 TNF라는 사이토카인을 차단하는 염증 억제제 Remicade(Infliximab 성분)를 복용하게 했더니 관절염이 좋아지기 전에 긍정적인 기분 변화부터 일어난다는 내용이었다. 염증 억제제가 정신적인 면도 어느 정도 낫게 하는 셈이다. 에머리 대학교의 앤드류 밀러가 찰스 레종 박사와 공동으로 진행한 연구에서 또한 우울증 치료제가 듣지 않으면서 염증 생체지표물질 수치가 높은 환자들은 TNF 차단제인 Infliximab으로 큰 효과를 볼 수 있다고 한다.[33][34]

류머티스 관절염 치료제로 사용되는 Tocilizumab은 조현병 환자들의 인지기능 개선에 도움을 준다는 소규모 연구 결과가 존재한다.[35] 일각에서는 항생제에 주목한다. 이들은 우울증 치료 처방에 항생제를 더하면 어떤 결과가 나오는지 연구하고자 한다. 몸과 뇌의 면역계가 과잉 활성화된다면 그것은 어딘가에 숨은 감염이 있어서일 거라는 맥락이다. 현재 미노사이클린(minocycline), 세프트리악손(Ceftriaxone)등의 항생제를 가지고 연구들이 활발히 진행되고 있다.

 

 

5. 기대되는 치료법들

5.1. 경두개 자기 자극법 (TMS, Transcranial Magnetic Stimulation)

: 두피에 붙인 센서를 통해 필요한 뇌 부위를 조준, 순간적인 자기 자극을 전달하는 비침습적 치료법.

두개골을 거쳐 뇌 안으로 자기자극을 쏘아 보내는 방식의 치료법으로, 비정상적으로 활성화된 미세아교세포를 재부팅해 진정시키는데 도움을 줄 것으로 기대되는 치료법이다. TMS를 통해 이상이 생긴 뇌 회로에 뇌파 활동을 증가시키거나 줄여서 뇌의 리듬을 돌아오게 만들면 미세아교세포 또한 다시 정상적인 명령을 전달받게 된다는 원리이다. 비슷한 치료법으로 경두개 교류자극법(Transcranial alternating current stimulation, tACS)이 있다.

 

5.2. 뉴로피드백 (Neuro-feedback)

: 뇌파 활동성 목표를 정해두고 반복 훈련을 통해 원하는 뇌파에 가까워지도록 하는 치료법.

소리나 영상을 활용해 환자에게 긍정적 혹은 부정적 피드백을 실시간으로 제공하여 건강한 뇌파를 만들어 내도록 뇌를 지도한다. 뉴로피드백 치료 프로그램을 마친 환자들에서 집중력과 연관 있는 뇌 영역의 백색질과 회색질 양이 치료 전보다 늘어나 있었고, 환자의 증상 면에서도 효과 개선이 나타났다고 한다. 우울증 환자들을 대상으로 한 2018년 임상연구에서 뉴로피드백 치료를 받은 환자들은 전체적으로 우울증 증상이 43% 감소했고, 환자의 40% 가까이는 증상이 거의 완전히 사라졌다.

 

5.3. 단식 모방 식이요법 (FMD, fasting-mimicking diet)

: 단식을 해서 연료가 바닥났다고 믿게끔 몸을 속여 면역계를 재부팅시키는 방법.

미국의 서던 캘리포니아 대학교의 발터 롱고 Valter Longo 박사가 개발한 식이요법으로, 재부팅된 면역계는 망가진 면역세포들을 치우는 청소 작업에 착수하고, 건강한 세포집단으로 재탄생하도록 도와준다. 동물실험 결과 FMD를 시행한 그룹에서의 염증성 대식세포와 염증성 미세아교세포가 현저히 감소하였고 미엘린의 재생이 촉진되는 결과가 나타났다.[36] 알츠하이머, 파킨슨, 헌팅턴, 뇌졸중 등에 FMD의 효과가 확실히 입증된 바 있다. 다른 자가면역질환에도 효과가 있을 것으로 기대된다.

 

5.4. 감마광 점멸 요법 (GENUS, Gamma Entrainment Using Sensory stimuli)

: 고정 파장의 광선을 뇌 내로 전달하는 비침습적 치료법.

LED 점멸 장치에서 나오는 광선이 감마파 진동 주기에 맞춰 나오도록 설정하여 미세아교세포의 활동성을 정상적으로 회복시키는 방법. 알츠하이머 초기 환자에서 감마파라는 뇌파의 리듬이 크게 왜곡된다는 사실이 보고되었다. 또한 알츠하이머 환자의 뇌파를 측정했더니 복잡한 사고를 할 때 사용되는 뇌 부위의 감마파 모양이 확연하게 비정상이더라는 결과 또한 보고된 바 있다.[37] 이상 현상은 기억과 집중력에 핵심적인 해마와 전전두엽 피질에서 특히 두드러졌다. 이러한 비정상 뇌파를 정상적으로 돌아오도록 도울 수 있는 치료법으로, 현재 연구가 진행 중이다.

 

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Reference

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